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Cell Division

Cell division 是指細胞分裂的過程，是生物體繁殖的基礎。它是一個循環性的步驟，細胞會先進行 DNA 複製，接著細胞質會分裂，最後細胞會分裂出兩個新的細胞，完成 cell division 的過程。

Cell division 可以分為 mitosis 和 meiosis 兩種。 Mitosis 是一種簡單的細胞分裂，是由一個細胞分裂出兩個細胞的過程，此分裂會將細胞的 DNA 複製一份，然後將它們分給兩個新的細胞。 Meiosis 則是一種更為複雜的細胞分裂，目的是產生出性細胞 (例如精子和卵子)，此分裂會將一個細胞分裂成四個細胞，並且將複製的 DNA 分給四個新的細胞。

Introduction to cell division​

人類有 23 對 chromosomes，其中 23 個來自父親，另外 23 個來自母親。 帶有 23 對 chromosomes 的細胞不斷複製，變成我們現在這樣。

Fertilization terminology​

首先我們先介紹一下關於 fertilization 相關的術語

  • Gametes (配子)
    • Sperm (精子) 或 Ovum (卵子)
    • 在人類有 23 個 chromosomes (染色體)
    • 最後一個 chromosome 決定性別
      • 父親的 sperm 有 X, Y
      • 母親的 ovum 只有 X
      • XX 是女生，XY 是男生
  • Zygotes (受精卵)
    • 組合父母的 sperm 和 ovum 形成
    • 共有 23 對 homologous chromosomes (46 個)
      • Homologous 意思是該對 chromosomes 負責 code 相同的特徵 (例如頭髮顏色)
    • 從這邊開始可以不斷複製，形成我們現在的樣子

因為生物都會有 fertilization 的現象，所以 biologist 給予上面兩個名詞一個統整

  • Haploid (單倍體)
    • 例如人類的 gametes
    • Gametes 的 haploid number 為 23
  • Diploid (二倍體)
    • 例如人類的 zygotes
    • Zygotes 的 diploid number 為 46

生物界通常會用 n 代表 haploid number，用 2n 代表 diploid number

DNA and genomes​

細胞分裂時，需要完整將 genetic material 的 copy 分給兩個小孩，否則將會造成 disease 甚至 cancer

  • DNA (deoxyribonucleic acid) 就是 genetic material
    • 當細胞要分裂時，會將 DNA copy 分給他的兩個新細胞
    • DNA 也會在 sperm 和 egg cells 結合時，作為父母的 genetic material 傳給小孩
  • DNA 是一長串由 paired nucleotides 所組成的東西
    • Nucleotides 主要分為 A, T, C, G 四類
    • Paired nucleotides 會記錄一些資訊，我們將他序列化叫做 genes
    • Genes 會提供製造 protein 的指令，讓細胞能夠正常運作
Eukaryotes DNA
Eukaryotes DNA
  • 動物和植物的主要 DNA 都位在細胞的 nucleus 稱作 nuclear DNA
  • Mitochondria (發電站) 也有自己的 mitochondrial DNA
  • 植物中負責進行 photosynthesis 的 chloroplast 也有 chloroplast DNA
    • mitochondrial DNA 和 chloroplast DNA 皆小於 nuclear DNA
  • 而 bacteria 的 DNA 位於 nucleoid，跟 eukaryotes 的 nuclear DNA 功用類似

一個細胞的一整組 DNA set 稱做 genome

  • 通常一個生物體包含相同的 DNA
    • 所以可以說該生物體有自己的 genome
  • 又或者類似物種都有相似的 genomes
    • 所以可以說 genome of species
  • 當你聽到 human genome 指的就是在 nucleus 中的 set of DNA
  • Mitochondria 和 chloroplasts 都有自己的 genomes

Chromatin​

  • DNA 通常無法自己獨立存在，需要有特別的 proteins 來支撐他
    • 在 eukaryotes 通常為 histones
    • Histones 是 positively charged proteins
    • 形成類似 bobbins (線筒) 來讓 negatively charged DNA 纏繞
    • Histones 還決定了哪一段的 genes 應被 active

複雜的 DNA 和 histones 和其他 structural proteins 組合成 chromatin (染色質)

DNA and histones
DNA and histones
  • Chromatin 的形狀為 decondensed
    • 顯微鏡底下是又細又長的形狀
    • 為了是要讓 DNA 能夠良好的被使用
      • 例如讓 protein 來 read, copy DNA
      • 這對細胞的生長和運作非常重要

為什麼要用 decondensed 而不要用 stringy ?

  • 因為 chromatin 其實可以轉為 condense 的
    • Chromatin 會在細胞分裂時壓縮
    • 此時會形成一個個的 linear pieces 稱做 chromosomes

Chromosomes​

  • 每種物種都有不一樣數量的 chromosomes
    • 人類的 somatic cell 有 46 個
    • 狗狗的 somatic cell 有 78 個
  • 通常 animals 和 plants 都是 diploid (2n)
    • 代表 chromosomes 都是一對對配對好的 homologous pairs
    • 可以說某一邊的 chromosome 對於另一邊是 homologues
  • 人類的 sperm 和 eggs 只有上面 pair 中的 1 個 homologous chromosome
    • 可以說是 haploid (1n)
    • 所以你的 genome 中的 chromosomes (homologous pairs) 是來自父母各自的 haploid
Chromosomes combination
Chromosomes combination

可以看到每個 homologous pair 中的 2 個 chromosomes 都非常相似

  • 因為兩者皆攜帶著相同類型的 genetic information
    • 就是 "Same genes in the same location"
    • 但不用是完全一樣的 gene version (從遺傳可以看到)
      • 例如 chromosome 9 定義了 blood type
        • 有可能父母都是 type A
        • 有可能父母分別是 type A 和 type B (讓你成為 type AB)

最後一對 chromosomes 有些不同，是 sex chromosomes (X, Y)

  • 這對 chromosomes 不是 homologues (是例外)
    • 代表在相同位置不為相同的 genes
    • 只有小部分為了 meiosis 或 sex cell production 才會一樣
    • 另外除了 sex chromosomes 以外的 44 個稱做 autosomes

Chromosomes and cell division​

DNA replication and condensation
DNA replication and condensation

在細胞準備分裂之前，需要先將所有 chromosomes 都複製一遍

  • 複製出來的兩個 chromosomes 叫做 sister chromatids
    • 兩個是完全一樣的
    • 兩個透過 cohesins (protein) 吸附在一起
    • 最緊密的連接處叫做 centromere (chromosome X 形狀中間那點)
      • Centromere 對待會的分裂非常重要
Chromatids and chromosomes
Chromatids and chromosomes
  • 連接在一起的 2 個 chromatids 可以視為 1 個 chromosome
    • 分開後就變成 2 個 chromosomes

為什麼簡單的分裂要多了 DNA replication, condensation, separation ?

  • 這是為了確保每個新細胞中的 chromosomes 都被正確 copy
    • 更深入的部分要講到 mitosis

The cell cycle and mitosis​

細胞的生命週期 (cell cycle) 主要講述該細胞從 birth (division of mother cell) 到 reproduction (division to make two daughter cells)

  • 在細胞執行分裂之前，需要先複製 genetic material (DNA)
    • 過程是非常有順序的一個 cycle
      • 因為 daughter cells 可以完整重新執行一次，所以是 cycle
    • 在 eukaryotic cells 中會將 cycle 分成兩大階段
      • Interphase
        • 細胞成長並複製自己的 DNA
      • Mitotic (M) phase
        • 複製好的 DNA 分成兩份，cytoplasm 也分成兩份，形成兩個新細胞

Interphase​

從 mother cell 分裂出來的細胞，接下來要做哪些事才能分裂自己呢 ?

  • 在分裂前的階段稱為 Interphase
    • inter- 指的是 between，意思是兩次 mitotic phase 的中間
    • 主要又可分成 3 階段
Cell cycle
Cell cycle
  • G1 phase
    • 細胞成長變大
    • 複製一些 organelles
    • 建立一些待會會用到的 building blocks
  • S phase
    • 在 nucleus 中合成完整的 DNA copy
    • 同時複製一個 centrosome (microtubule-organizing structure)
      • Centrosome 未來用於分離 DNA
  • G2 phase
    • 細胞進一步成長變大
    • 一樣製造一些 proteins, organelles
    • 將內容物重新整理準備進行 mitosis

Mitotic (M) phase​

Mitotic phase 正式要將細胞拆成 2 個新細胞 (各自有新的 DNA 和 cytoplasm)

  • Mitotic phase 可以分成兩個工作
    • Mitosis
      • Nuclear DNA 會被 condnese 變成看的到的 chromosomes
      • 接著被 mitotic spindle (from centrosome) 扯開變成兩半
      • Mitosis 又可以細分成四大步驟
        1. Prophase (early prophase + prometaphase)
        2. Metaphase
        3. Anaphase
        4. Telophase
    • Cytokinesis
      • 細胞的 cytoplasm 被拆開為二
      • 正式變成兩個獨立的細胞
      • 動物跟植物的 cytokinesis 有些不同
        • 動物由 contractile ring 收縮分裂
        • 植物由 cell plate 來分割
Animal and plant cytokinesis
Animal and plant cytokinesis

G0​

  • 細胞分裂的快慢因細胞而異
    • 像 embryo 或 tumor 中的細胞就分裂複製非常的快速
  • 但有的細胞幾乎不會分裂、甚至根本不分裂
    • 他們會由 G1 phase 進入休息狀態 G0 phase
    • 只進行他們原本該做的工作
      • 例如 conduct signals, store carbohydrates
    • 等到特定 signal 再重新開始分裂

Cell cycle time​

  • Cell cycle 一樣會依細胞而異
    • 一般細胞通常需要 24 hours
    • Intestine 中的細胞可以用 9-10 hours 就完成一次 cycle
  • 有的更是會改變 cycle 的過程
    • 例如青蛙的 embryos 細胞
    • 會快速通過 G1 和 G2，只對 zygotes 進行 S 和 M phase
    • 讓一個細胞分裂成多個小細胞

Phase of mitosis​

  • Mitosis 在 division 的工作是給予兩個分裂細胞一模一樣的 chromosomes
    • 目標是讓兩個新細胞能有完整、正確的 chromosomes
    • 太少或太多 chromosomes 都可能造成嚴重後果 (not survive, cause cancer)
    • 所以 mitosis 有一系列良好的步驟來複製 chromosomes
Mitosis full phase
Mitosis full phase
  • 上面就是完整的 mitosis 進行步驟
    • Prophase 有時會被分為 early phase (prophase) 和 late phase (prometaphase)
    • Cytokinesis 會在 anaphase 的階段就開始同時進行

Late G2​

G2 before mitosis
G2 before mitosis
  • Interphase 的最後一步 G2 過後
    • 細胞已經複製好 DNA
      • 每個 chromosomes 都有對應的 copy (兩者稱作 sister chromatids)
    • 動物細胞會順便複製 centrosome
      • 會在待會的 mitosis 扮演重要角色
      • 植物有另外的 microtubule organizing center 取代 centrosomes

Early prophase​

Early prophase
Early prophase
  • Chromosomes 開始進行 condense (方便待會被拉開)
  • Mitotic spindle 開始形成
    • 主架構是 strong fibers (細胞的 skeleton) 形成的 microtubules
    • 負責在待會移動 chromosomes
    • spindle 在 2 個 centrosomes 分開的過程中形成
  • Nucleolus 消失不見
    • 示意 nucleus 準備好被分解

Late prophase (prometaphase)​

在這個階段 mitotic spindle 開始去抓取並移動 chromosomes

Late prophase
Late prophase
  • Chromosomes 完成了 condensation 變得非常 compact
  • Nuclear envelope 也被完全分解，將 chromosomes 釋放出來
  • Mitotic spindle 長了更多，開始 "capture" 這些 chromosomes
Spindle anatomy
Spindle anatomy
  • Microtubules 會與 chromosomes 結合
    • 結合點在 centromere 的 kinetochore
  • 這些和 kinetochore 結合的叫做 kinetochore microtubules
    • 其他的 microtubules 會繼續長在細胞內維持穩定性，形成 aster 的架構

Metaphase​

Mitotic spindle 已經抓好所有的 chromosomes 並且將他們置中

Metaphase
Metaphase
  • 所有 chromosomes 排列整齊
    • 形成類似 metaphase plate 的樣子
  • 每個 chromosome (sister chromatids) 的 2 個 kinetochores
    • 應該都要跟對應的 microtubules 結合
  • 確認每個 chromosomes 的 kinetochores 都有良好地附在正確的 microtubules
    • 這個確認叫做 spindle checkpoint
    • 若錯誤就暫停分裂，直到問題解決

Anaphase​

Sister chromatids 被拉開到細胞的兩邊了 !

Anaphase
Anaphase
  • 幫助黏住 sister chromatids 的 protein 被分解
    • 現在 2 個 chromatids 個別都是獨立的 chromosomes
  • Microtubules 開始加長
    • 整個細胞被拉得更長
  • 這些工作都是由 motor proteins 在驅動
    • Motor proteins 可以走在 microtubules 中運送貨物 (chromosomes, other microtubules)

Telophase​

分裂就快完成了 ! 開始重建一個細胞該有的內容物

Telophase
Telophase
  • Mitotic spindle 消失，分解回原來的 building blocks 之中
  • 2 個 nuclei 重建，每個有自己的 chromosome set
    • Nuclear membrane 和 nucleolus 也現身
  • Chromosomes 開始 decondense 變回 stringy 的形狀

Cytokinesis​

Animal and plant cytokinesis
Animal and plant cytokinesis
  • Cytokinesis 階段會將細胞的 cytoplasm 拆成兩半
    • 可能從 anaphase 開始，可能從 telophase 開始
    • 但會在 telophase 之後結束
  • 最終就會產生兩個完全跟 mother cell 一樣的細胞
    • 有著一樣且完整的 chromosome set

Meiosis​

Mitosis 的目的是 development 和 replace 壞掉的細胞，而 meiosis 則是致力於生產 gametes (sex cells)

  • Meiosis 的目標是製造 4 個 cells
    • 每個都有剛好一半的 chromosome 數量
      • 例如人類 46 個，就要製造出 23 個的細胞
    • 換句話說，Meiosis 要將原本的 diploid cell (兩組 chromosomes 從爸媽而來)
      • 變成 haploid cells (單組 chromosomes)
      • 對人類來說就是 sperm & eggs
      • Sperm 和 eggs 結合會產生完整的 diploid set (而且是新的 genome)

Phases of meiosis​

Meiosis 的過程很多地方都跟 mitosis 策略差不多

  • 不同點
    • Mitosis 只有分裂複製好的 sister chromatids
    • Meiosis 分裂 sister chromatids 和 homologous chromosomes
      • Sister chromatids 是把 somatic cell 複製成兩份 chromosome
      • Homologous chromosomes 則是由父母各給一半的 chromosome pairs

所以 meiosis 可以分成兩階段的 division process

  • Meiosis I
    • 先拆掉 homologue pairs
    • 有 prophase I, metaphase I, anaphase I, telophase I
  • Meiosis II
    • 再拆掉 sister chromatids
    • 有 prophase II, metaphase II, anaphase II, telophase II

因為有 2 次分裂，共產生 4 個 gametes (eggs or sperm)

Meiosis I​

在進入 meiosis 前，一樣要先完成 interphase (G1, S, G2) 階段，複製好 chromosomes

Meiosis I
Meiosis I

Prophase I​

  • Chromosomes 像 mitosis 一樣 condense
    • 但不同的是，他們順便配對在一起
      • 每個 chromosome 都和 homologue partner 排列在一起
Prophase I
Prophase I

以上圖來說，ABC 和 abc (大小寫) 分別代表父母同段的 genes (alleles)

  • 這時 B, C 這段會互相和 homologues 交換 DNA
    • 這個交易的行程稱作 crossing over
    • 事實上父母的 chromosomes 會由 synaptonemal complex 幫忙黏在一起
    • 某一方的 chromosome 會疊在上面 (而不是像上圖一樣在隔壁)

Metaphase I​

  • 跟 mitosis 一樣，再來 spindle 會將 chromosomes 移到中央 (metaphase plate)
    • 不一樣的是，每個 homologue pairs 包含複製，會被 microtubules 拉到相同的位置
    • 並且 pairs 會是隨機的方向
      • 為了讓 gametes 有不同的可能性
      • 例如上圖中粉色大和紫色小朝向上方，但也有可能發生粉色大和粉色小同時朝向上方

Anaphase I​

  • Homologues pairs 被拉到細胞的兩端
    • 但是 sister chromatids 依然沒有被分離

Telophase I​

  • Chromosomes 分別來到兩端
    • Nuclear membrane 重新出現
    • Chromosomes decondense
  • 有的生物會將這步跳過，因為細胞馬上就要再進行下一輪分裂 (meiosis II) 了
  • Cytokinesis 會在此階段同時開始，試著將細胞分成兩個 haploid cells

Meiosis II​

Meiosis I 產生的兩個細胞沒有繼續複製 DNA 就進入到 meiosis II

  • Meiosis II 比 meiosis I 的 process 還要更短更簡單
    • 可以視為 mitosis 的 haploid 版本

從下圖可以看到，一開始每個細胞剩下兩個 chromosomes (每個來自父母其中一邊，但是是 sister chromatids)

Meiosis II
Meiosis II

Prophase II​

  • Chromosomes 開始 condense
  • Nuclear envelope 開始分解消失
  • 兩個 Centrosomes 移到兩端，而 spindle 也隨之出現在中間
    • Spindle microtubules 準備來抓取 chromosomes

Metaphase II​

  • Microtubules 從兩邊各自把 chromosome 的 sister chromatids 拉到中間
    • Chromosomes 在 metaphase plate 排列整齊

Anaphase II​

  • Sister chromatids 被 microtubules 拉開來到兩端

Telophase II​

  • Cytokinesis 開始作用，随著 chromosomes 拆成兩個細胞
  • Nuclear membranes 開始形成
  • Chromosomes 開始 condense

最終產生了 4 個 haploid cells

  • 每個 cell 的 chromosome 都是 1 個 chromatid
  • 對人類來說，每個 cell 稱為 sperm 或 egg cell

How meiosis "mixes and matches" genes​

Meiosis 產生的每個 haploid cell 都不是一樣的 (non-identical)

  • 每個 gamete 都有唯一的 genetic material "sample"
    • 研究發現，就算一開始的 somatic cell 只有 4 個 chromosomes
    • 還是能產生非常多的 gamete types
    • 會讓接下來的 meiosis 產生更多隨機性的原因有兩個
      • Crossing over
        • Homologues 互相交換 genetic material 的部分有時是隨機的
      • Random orientation of homologue pairs
        • Homologue paris 的方向也是隨機的

對人類來說，總共有 8 million 種可能的 gamete types，加上每個人的獨特性，可以繁殖的可能性是無限

Cell cycle checkpoints​

細胞在分裂的每個過程不一定是直接進到下一步，而是會根據各種因素而有 regulation

  • Checkpoint 是 eukaryotic cell 分析內外環境"決定"是否繼續分裂的階段
    • 最重要的 checkpoints 有三個
      • G1 checkpoint (在 G1/S 中間)
      • G2 checkpoint (在 G2/M 中間)
      • spindle checkpoint (在 metaphase 和 anaphase 中間)
Cell cycle checkpoints
Cell cycle checkpoints

The G1 checkpoint​

G1 checkpoint 是掌握細胞要不要分裂的關鍵

  • 如果 G1 checkpoint 通過，進入到 S phase
    • 那就是不可逆轉，要繼續進行下去到分裂完成
      • 除非遇到不可預期的狀況發生 (DNA damage, replication error)

G1 checkpoint 觀察的點為

  • Size
    • 細胞大小足以分裂嗎
  • Nutrients
    • 有足夠能量分裂或回復嗎
  • Molecular signals
    • 有收到任何鄰居的 positive cues 嗎 (e.g., growth factor)
  • DNA integrity
    • DNA 有損傷嗎

根據不同的細胞其實也會觀察不同事物

  • 有的細胞需觀察 mechanical cues
    • 例如有無附在 extracellular matrix 方便分裂

如果細胞沒辦法通過 G1 checkpoint，會進入到 G0 phase，等待因素達成 (或永遠待在 G0)

The G2 checkpoint​

在進入 M phase 之前，會在 G2 checkpoint 扎實檢查 DNA 是否完整無誤，所以觀察的點為

  • DNA integrity
    • DNA 有損傷嗎
  • DNA replication
    • DNA 在 S phase 有被完整複製嗎

如果有問題，整個 cell cycle 會被停止，直到修復 DNA 或是完成 DNA 複製

  • 如果傷害無法補救，細胞會自我毀滅
    • 透過 apoptosis 或是 programmed cell death
    • 避免將受損 DNA 傳給子女，防止 cancer 發生

The spindle checkpoint​

在 M phase (mitosis) 會有一個 spindle checkpoint

  • Spindle checkpoint 發生在 metaphase 進入 anaphase 之間
    • 查看 sister chromatids 有沒有正確依附在 spindle microtubules 上 (metaphase plate)
    • 因為 anaphase 將是不可逆的步驟，一定要讓 chromosomes 處於正確位置才行

Spindle checkpoint 不是以 scan metaphase plate 來檢查

  • Spindle checkpoint 將尋找有無 chromosomes 迷路 (e.g., 在 cytoplasm)
    • 如果有就會暫停 mitosis
    • 給予時間將 chromosomes 移到正確位置

Cell cycle regulators​

Checkpoint 會決定是否繼續分裂，主要透過改變 cell cycle regulators 的活動

  • 這些 cell cycle regulators 用於非常多重要的活動
    • DNA replication
    • chromosome seperation
    • trigger the onset of the next phase (e.g., G1 to S)

這邊來介紹幾個重要的 core cell cycle regulators

  • Cyclins (protein)
  • Cdks (enzyme)
  • APC/C (enzyme complex)

Cyclins​

Cyclins 都是一組一組 proteins，可以分成四種型態

  • G1 cyclins
  • G1/S cyclins
  • S cyclins
  • M cyclins

從名字可以看出，每種 cyclins 負責不同 phase 的活動

  • 例如 M cyclin 主要負責 M phase 中的活動
    • nuclear envelope breakdown
    • chromosome condensation
Cyclin expression cycle
Cyclin expression cycle
  • 一般的 Cyclins 會在各種 phase 幫忙簡單 low level 的任務
    • 只有 G1 cyclins 不同，整個 cycle 幾乎都需要他的幫忙

Cdks (Cyclin-dependent kinases)​

Cyclins 為了驅使該 phase 的活動進行，需要 activate/inactivate 一些 target proteins

  • Cyclins 會和夥伴 Cdks (cyclin-dependent kinases) 一起活動
    • 單獨的 Cdk 是 inactive 的
    • 跟 cyclins 結合後才是 active 的
  • Active 的 Cdks 是 functional enzyme，可以修改 target proteins
Cyclin and Cdks
Cyclin and Cdks
  • Cdks 是 kinases (phosphorylate target proteins 的 enzyme)
    • Phosphate group 就像 switch 一樣
      • 能夠 Activate 或 inactivate 這些 target protein

當 cyclin 接觸到 Cdk 時，會發生兩件大事

  1. Activate Cdk 使他成為 kinase
  2. 將 Cdk 引導到由該 cyclin 負責的 phase 時的特定 target proteins
    • 例如 G1/S cyclins 傳送 Cdks 到 S phase targets
      • 幫助 DNA replication
    • 或是 M cyclins 傳送 Cdks 到 M phase targets
      • 幫助 breakdown nuclear membrane

APC/C (The anaphase-promoting complex/cyclosome)​

Anaphase-promoting complex/cyclosome 是 protein complex

  • APC/C 會在 anaphase 造成 M cyclins 被破壞
    • 促使新的 cell 結束 mitosis 重新進入 G1
  • APC/C 也會造成 sister chromatids 中間的 protein 被破壞
    • 讓 sister chromatids 能夠進一步在 anaphase 被推向兩端

APC/C 雖然和 Cdks 一樣為 enzyme 但功能不同

  • APC/C 會發送 ubiquitin (Ub) 這個標籤給 target proteins
    • 收到的 protein 會被送到細胞中的 proteasome (回收筒)
      • 例如 M cyclins 就會收到 Ub 然後送到 proteasome 解決
APC/C process
APC/C process

上圖是 APC/C 幫助 sister chromatids 分開的過程

  • APC/C 在 metaphase 收到 signals
  • 進行一連串活動來破壞 cohesin (glue of sister chromatids)
    • APC/C 將 ubiquitin tag 貼到 securin (protein)
      • Securin 通常會和 separase (protein) 在一起
    • 沒有了 securin
      • Separase 就會去拆掉 cohesin 順利讓 sister chromatids 分開

Checkpoints and regulators​

  • 以上這些 cell cycle regulators 要因為細胞內外的信號才會活動
    • Positive cues
      • growth factors: 增加 Cdks, cyclins 的活動
    • Negative cues
      • DNA damage: 減少或停止整個活動

以下展示一個 DNA damage 造成 cycle 停止於 G1 phase 的例子

  • 當人類照射到 UV rays 時 DNA 可能會受到傷害
    • 細胞要修復或避免將損壞的 DNA 複製下去
    • 有一個關鍵的 protein 叫做 p53 會幫忙這些事情
    • p53 又稱作 "the guardian of the genome" 是一個 tumor suppressor
p53 workflow
p53 workflow
  • p53 在細胞分裂中幫助處理 DNA damage 可以分成三大角色
    1. 將 cycle 停止在 G1 checkpoint
      • 利用 Cdk inhibitor (CKI) proteins
      • CKI 會結合到 Cdk-cyclin complexes 然後停住他們的活動
    2. Activate DNA repair enzymes
    3. 如果沒救了，就啟動 programmed cell death

Cell cycle regulators and cancer​

不同的基因突變會造成不同的癌症，但 regulators 會造成癌症的突變大致分為兩類

  • Positive regulators overactivate (become oncogenic)
  • Negative regulators inactivate (e.g., tumor suppressors)

Oncogenes​

  • 促使 regulators overactive 的基因稱為 oncogenes
    • 還沒突變的 oncogenes 稱為 proto-oncogenes

讓 proto-oncogenes 變成 oncogenes 的方法有很多

  • 改變 protein 的 amino acid sequence
    • 讓 protein 形狀改變，變成永遠為 "on" 的狀態
  • Amplification
    • 給細胞過多的 gene copies，建造過多的 proteins
  • DNA repair 發生錯誤
    • 使 proto-oncogene 和其他不同 gene 結合，產生 "combo" protein (會有不正常的活動)
Oncogenes examples
Oncogenes examples

很多 protein 在傳遞的 growth factor signals 都是來自 proto-oncogenes 來 encode

  • 當基因變異，一些 proteins 不管有沒有 growth factor 都將 signals 傳出
    • 就會變成上圖的樣子
    • 由 proto-oncogenes 所 encode 的兩個 protein 發生異常
      • Ras protein (growth factor receptor)
      • Raf signaling enzyme

這些 overactive 的 proteins 可以常見於 cancer cells

  • Oncogenic Ras mutations 可以在 90% 的 pancreatic cancers 看到
    • Ras 是 G protein，相當於 active/inactive 的開關
    • Cancer-causing mutation 會讓這個開關失效
    • 變得很難或是無法 inactive，卡在 active 的狀態

Tumor suppressors​

  • 幫助從 DNA damage 暫停 cell cycle 運作的是 tumor suppressors
    • 其中某個重要的是 tumor protein p53
    • 基因突變可能造成 p53 無法進行他的工作
    • 可能由其他的方法來解決，例如增加 p53 的回收
p53 cancer
p53 cancer

Apoptosis​

細胞死亡可能是不好的事情，但只要是在良好的控制下，對生物是很有幫助的

  • Apoptosis 就是良好控制下的"細胞自殺"
    • 是 programmed cell death 的一種
    • 他雖然讓細胞死亡，但卻讓整個生物體受益
    • 例如 finger development, eliminate potential cancer cells

其實幫助我們手指生長的細胞，早在很久以前就已經死亡了。

這是為了讓手指能夠順利長成現在的樣子，如果細胞還在，那我們手就會變成像蹼狀一樣的手 !

Apoptosis vs. necrosis​

細胞主要有兩種死法，分別是 apoptosis 和 necrosis

  • 被不好的東西搞死的叫做 necrosis
    • 例如 toxic chemicals 或 physical injury
    • Messy
    • 會造成 immune response 或 inflammation
  • 被觸發的 programmed cell death 有很多種
    • 最常見的就是 apoptosis
    • Tidy
    • 將不要的細胞切成一份一份，讓細胞能夠被 recycle
necrosis vs. apoptosis
necrosis vs. apoptosis

Necrosis (the messy way)​

  • 通常發生於細胞受到外部攻擊 (injury, toxicity)
    • 因為 membrane 無法再控制進出，造成膨脹
    • 爆炸，細胞噴發所有內容物
    • 在充斥 dead cell 的 tissue 周圍造成 inflammation

Apoptosis (the tidy way)​

  • 細胞有秩序的死亡，縮成像泡泡一樣的 blebs

    • DNA 被切成很多碎片
    • 一些 organelles (e.g., endoplasmic reticulum) 也分解成碎片
    • 整個細胞變成一個個由 membrane 完整包裝的 chunks

  • 變成 chunks 之後

    • 這些 chunks 會釋放 signals 來吸引 debris-eating (phagocytic) immune cells
      • 例如 macrophages
    • 一些會將 phosphatidylserine (lipid molecule) 放到 membrane 表面
      • Phosphatidylserine 通常隱藏在 membrane 裡面
      • 這會吸引 phagocytes 來結合然後被吃掉

Why apoptosis​

Apoptosis 和 DNA 複製或是分解養分一樣，都是細胞天生具有的能力

  • Apoptosis 動機是移除不該繼續存在於該 organism 的細胞
    • 刪除一些影響發展的細胞
      • 例如發展手指的時候，避免讓手長成一整塊 tissue
    • 移除異常、可能傷害其他 organism 的細胞
      • 例如 viral infection, DNA damage
    • 保持身體平衡而淘汰細胞
      • 例如為了給新細胞位置，或移除只負責短暫工作的細胞
    • 幫助免疫系統運作
      • 移除為了對付 pathogen 而大量產生的 immune cells