Classical and Molecular Genetics

Mendelian genetics 指的是由 Gregor Mendel 所發現的遺傳定律，也就是透過父母親 genes 的影響，控制人類特徵 (髮色、身高等) 的原因。Mendel 使用 pure-breeding 的 pea plants 作為研究對象，最終發現了兩大定理：The law of segregation 和 The law of independent assortment，以及提出了 Mendel's model of inheritance。

The law of segregation 控制特徵的兩個 genes 只有一個會由 gamete (egg, sperm cell) 方式傳遞給孩子，且 genes 的配置也是隨機的。The law of independent assortment 說明 gamete 從一個 gene 收到的 allele 並不會和從另一個 gene 收到的 allele 有任何關係。

Mendelian genetics

Research on heredity

人類的遺傳特徵 (髮色、身高等) 來自父母親 genes 的影響，而 chromosome 上的任意一段 DNA 就是 genes

• 150 年前還不懂 gene 的概念
  • 是由 Gregor Mendel (father of genetic) 進行實驗所發現遺傳
  • Mendel 的發現有兩大定理
    • The law of segregation
    • The law of independent assortment

3:1 ratio

Pea plants features

• Mendel 使用 pure-breeding 的 pea plants 作為研究對象
  • 研究交配後的顏色、大小、形狀等
  • 最初的世代稱為 P generation (parental)
  • 下一代稱為 F1 generation (first filial)
  • 再下代稱為 F2 generation (second filial)

Mendel 把擁有紫色花朵和白色花朵的 pea 交配，得到 100% 是紫色花朵的後代

• 他稱 F1 generation 中擁有紫色花朵為 dominant trait (顯性)
  • 被隱藏的白色花朵特徵稱為 recessive trait (隱性)

Mendel 進一步將這些 F1 generation 良好分類，並讓他們 self-fertilize

• F2 generation 中共有 705 紫色和 224 白色
  • 大概為 3:1 的比例，而這並非巧合
  • 其他所有的特徵在 F2 也是 3:1 的情況

Mendel's model of inheritance

Mendel 將 3:1 ratio 和一些成果，統整成 model for the inheritance (單特徵的)

• 在 Mendel's model 中，父母會向孩子傳遞 "heritable factors"
  • 也就是我們現在所說的 genes
  • 每個獨立的個體都會有 2 個 gene 的複製
    • e.g., gene for seed color
  • 兩個 gene 表現在同個地方但不同特徵的地方稱為 allele
    • e.g., allele for green/yellow color
  • 當 allele 同時擁有 dominant 和 recessive 時
    • dominant 會將 recessive trait 完全隱藏起來

Mendel's model of inheritance

• Genotype 指的是生物中的一組組 alleles
  • YY, Yy, yY, yy
• Phenotype 指的是 genotype 所顯現的外部特徵
  • 黃色、綠色種子
• Homozygous 指的是兩個 gene 的同個 allele 是相同的
  • YY, yy
• Heterozygous 指的是兩個 gene 的同個 allele 不同
  • Yy, yY

備註

這邊沒講到，但 phenotype 也會受到外部環境影響而改變

The law of segregation

上面的 model 還不能完整解釋 3:1 ratio 的原因，需要 law of segregation 來講解

• Law of segregation
  • 控制特徵的兩個 genes 只有一個會由 gamete (egg, sperm cell) 方式傳遞給孩子，且 genes 的配置也是隨機的
  • 孩子的 genotype 就會是兩個 gametes 的 alleles 組合，如下圖

Law of segregation

上方在 F2 展示的 four-squared box 稱為 Punnett square

• 在 Punnett square
  • 一邊寫著父親的 allele
  • 一邊寫著母親的 allele
  • 可以產生所有可能的 gametes
  • 因為 F2 是 self-fertilize，所以兩邊都是自己

因為 Punnett square 的每個方塊都是 equally likely event， 所以就可以從中得到 genotype 和 phenotype 的結果 (3:1 ratio)

The test cross

Mendel 也想出辦法來找出特徵為 heterozygote (Yy) 或是 homozygote (YY)

• 因為 Yy 和 YY 都會是 dominant trait
• 所以要使用 test cross 找出誰才是真正的 genotype
  • 使用的生物包含 1 個 dominant phenotype (YY 或 Yy)
  • 還有一個 homozygous recessive (一定是 yy)

Test cross

• 如果 dominant phenotype 是 homozygous (YY)
  • 那麼 F1 一定全部都是 dominant trait
• 如果 dominant phenotype 是 heterozygous (Yy)
  • 那麼 F1 的 phenotype 就會一半是 dominant 一半是 recessive
  • 1:1 ratio

The law of independent assortment

Mendel 也解決了 genes 互相是否會影響的疑問，就是 law of independent assortment

• Law of segregation 預測了單一特徵的走向
  • 但能否用 2 個完全不同的 genes 來預測 2 個完全不同的特徵呢

首先，這 2 個 genes 是否是 inherited independently ?

• Law of independent assortment 說
  • Gamete 從一個 gene 收到的 allele
  • 並不會和從另一個 gene 收到的 allele 有任何關係

Example: Pea color + pea shape genes

• Yellow, round seeds 為 YYRR
• Green, wrinkled seeds 為 yyrr

因為兩個都是 homozygous，所以根據 law of independent assortment

• Wrinkled, green plant 全都是 ry
• Round, yellow plant 全都是 RY
• 所以 F1 這代全都是 RrYy
  • 全都是 round, yellow plant 的 heterozygotes
  • 稱為 dihybrids (di-: two, -hybrid: heterozygous)

Dihybrid 的交配或 self-fertilization 稱為 dihybrid cross

• Mendel 在進行 Dihybrid cross 產生了 4 種後代
  • 機率分配是 9:3:3:1
  • 這個 ratio 是 law of independent assortment 的關鍵
  • 因為跟數學 (Punnett square) 算出來的一模一樣

Dihybrid cross

Independent assortment vs. linkage

我們用另一個角度看為何 law of independent assortment 會成立

• 若 color 和 shape 的 genes 真的會互相影響
  • 例如控制兩者的 genes 在 chromosome 上非常非常接近
  • 那 color 和 shape 的特徵就不可分離了吧

我們將 yellow, round 給成 2 個 YR，而 green, wrinkled 給成 2 個 yr

Completely linked

• F1 當然全都是 YyRr (yellow, round)
• F2 則變成了 3:1 ratio

所以如果兩個特徵真的會同時影響彼此 (completely linked)

• Dihybrid cross 就只會產生 2 種可能性的子代
  • 也就是 3:1 ratio

而 Mendel 的結果顯然不是 3:1 而是 9:3:3:1，這告訴他 genes 是 assorted independently

The reason for independent assortment

為何會發生 independent assortment 要從 chromosomes 上面的 genes 看起

• 更準確的說，要觀察 homologous pair (相同位置的 alleles)
  • 在 meiosis I 的時候，這些 homologous pairs 會隨機排列
  • 然後就可以得到由不同 combo 組成的 gametes

考慮到下圖，兩種不同的 chromosome arrangement

• 一種是 red "mom" chromosomes 合併在一起
  • 一種是 red, blue 互相混合
• 在 meiosis 不斷發生的情況下
  • RY, Ry, rY, ry 就應該是相同的頻率出現

Chromosome arrangement

• 所以不同 chromosomes 的 genes 將會 assort independently
  • seed color 和 seed shape 的 genes 分別在 1, 7 chromosomes
• 在相同 chromosome 的 gene 只要離的夠遠也會 assort independently
  • 因為 crossing over 的發生

Crossing over

• 但有時候 genes 真的太靠近了，並不會 assort independently
  • 我們稱這些 genes 為 linked
  • 只有在非常少數的 crossing over 才會發生 assort independently

Linked assort independently

Variations on Mendelian genetics (overview)

上面學到的 Mendel's law 可以概括整個遺傳的內容，但總會有些例外

Variations involving single genes

• Multiple alleles
  • 一個 gene 可以有超過 Mendel 研究的兩個以上的 alleles
• Incomplete dominance
  • 兩個 alleles 不一定會完全 dominate 另一個的 phenotype
  • 可能會出現介於中間的 phenotype
• Codominance
  • 兩個 alleles 可能會同時 dominant (特徵一起出現)
• Pleiotropy
  • 某些 gene 可以一次影響很多特徵，不只一個
• Lethal alleles
  • 有些 genes 在 homozygous 或 heterozygous 時會導致死亡
• Sex linkage
  • Sex chromosomes 的 genes (e.g., X chromosome of humans)
  • 會有不同 inheritance patterns

Variations involving multiple genes

有些變化會發生在 gene pairs 或大量 genes，也就是兩個以上 genes 影響了相同的 process

• Complementary genes
  • 兩個不同 genes 的 recessive alleles 反而給出一樣的 phenotype
• Epistasis
  • 某個 gene 的 alleles 可能將另個 gene 的 alleles 給隱藏
• Genetically linked
  • Gene pairs assort independently

Polygenic inheritance and environmental effects

很多生物特徵是由多個 factors 所控制，這些 factors 可能包括 genetic, environmental (or both)

• Polygenic inheritance
  • Polygenic 代表該特徵是由多個不同的 genes 所控制
  • 這類特徵可能很模糊，而非一個簡單明確的特徵
• Environmental effects
  • Phenotype 不見得完全由 genotype 所控制
  • 有的 phenotype 還會受到環境的影響

因為 genetic 跟 environment 造成了兩個事件

• Incomplete penetrance
  • 不是每個 genotype 都能完整顯現出對應的 phenotype
• Variable expressivity
  • 一個 genotype 可能有較強或較弱的 phenotype

Variations on Mendelian genetics

Incomplete dominance

• 一個 heterozygous organism 的 phenotype

  • 可能是父母的混合體
  • 以下以 snapdragon 為例

• Homozygous 的白色花朵為 $C^WC^W$

• Homozygous 的紅色花朵為 $C^RC^R$

• 但下一代卻產出粉紅色的花朵 $C^RC^W$

Incomplete dominance

儘管如此，還是能用 Mendel's model 來預測， 粉紅色花朵的 snapdragon 進行 self-fertilization 後， 會變成 red:pink:white = 1:2:1

Mendel's model

Codominance

Codominance 和 incomplete dominance 有些類似，是把父母的兩種特徵一起呈現出來

• 以人類的 MN blood groups (類似於 ABO blood groups) 舉例
  • 在 red blood cells 上產生 M markers 的 allele 擁有 $L^M$
    • 所以是 $L^ML^M$ 的 homozygotes
  • 在 red blood cells 上產生 N markers 的 allele 擁有 $L^N$
    • 所以是 $L^NL^N$ 的 homozygotes
  • 而 heterozygotes ($L^ML^N$) 則會出現 M, N 各半的 markers

Codominance 一樣可以用 Mendel's model 來預測， 若父母生的夠多，最終 M, MN, N 的 blood types 會是 1:2:1 的比例 !

Multiple alleles

Mendel 原本認為每個 gene 只有 2 個 alleles 來影響特徵，的確對人類 (all diploid organisms) 是如此

• 但一些生物層級可能出現多個 alleles 來影響特徵
  • 而這些生物就會有更多的 alleles 組合
  • 例如影響兔子顏色的 C gene 有四個常見 alleles
    • $C, c^{ch}, c^h, c$

Rabbit coat color alleles

• Multiple alleles 造成多樣的 dominance 關係
  • 例如 black ($C$) 會完全 dominate 所有其他特徵
  • Chinchilla ($c^{ch}$) 有時會 dominate Himalayan ($c^h$) 和 albino ($c$)
  • Himalayan ($c^h$) 會完全 dominate albino ($c$)

Pleiotropy

Mendel 在研究花的顏色時，也發現了一些事情，就是 seed 的顏色和 axil 的顏色也會跟花顏色有正相關

• Gene 可以控制多個看似互不相關的特徵，稱為 pleiotropic

  • Pleio- = many
  • -tropic = effects

• 製造花朵顏色的 protein 同時也製造了其他地方的顏色

  • 這讓我們能夠從毫不相關的特徵來推回某個 gene 的缺陷

Pleiotropy

儘管一個 gene 決定了多個特徵，但他的 model 依然和原本一樣

• 可以將所有特徵看成一個大特徵
  • 所以 dominant, recessive 的關係一樣存在
  • 子代的 heterozygotes 也一樣是 3:1

Marfan syndrome 這個基因缺陷，是一個 pleiotropy 的例子

• Marfan syndrome 會出現以下症狀
  • 身高過高
  • 手、腳指頭過細
  • 水晶體位移
  • 心臟問題

科學家發現，其實就是某段 gene 產生的 protein 發生問題，造成 fibrils 變異，才會出現這麼多不相關的問題

Lethality

Mendel 所看到的 homozygous dominant, recessive 和 heterozygous 都是相同

• 但事實上有的 gene 會導致生物無法生存
  • 例如 allele 讓 gene 失去功用，或造成一些異常的活動
  • 有可能會讓觀測者永遠觀測不到他的 genotype

The yellow mice

20 世紀法國科學家 Lucien Cuenót 在 yellow mice 身上發生不對勁的遺傳

• Yellow mice 和 brown mice 交配
  • 產生了一半 yellow 一半 brown 的後代
  • 代表這些 yellow mice 應該是 heterozygous
  • 而 yellow 的 allele ($A^Y$) 會隱藏 brown 的特徵

但奇怪的是，他又把這群 hererozygous 的 yellow mice 互相交配

• 原本應該要產生 yellow:brown = 3:1 的情況
  • 但卻只有 2:1
  • 而且當中完全沒有 homozygous 的 yellow mice 存在 ($A^YA^Y$)

Yellow mice lethality

結果是，這些 homozygous genotype ($A^YA^Y$) 在 development 階段就先死掉了

• 遠在出生之前，也就是在 egg, sperm, fertilization 的階段就死亡
  • 讓原本能夠 YY:Yy:yy = 1:2:1 的情況
  • 變成 YY:Yy:yy = 0:2:1

這種在 homozygous 無法存活但 heterozygous 可以的 alleles 稱為 recessive lethal alleles

Lethal alleles and human genetic disorders

人類也有 allele 是 recessive lethal 而造成相關的疾病，例如 achondroplasia (軟骨發育不全症)

• 當 allele 是 heterozygous 的時候會出現四肢短小、身材矮小
  • 但當 allele 是 homozygous 的時候會造成死亡 (成為胚胎後的一個月內)

另外也有 dominant lethal alleles，因為單一一邊 allele 就造成死亡

• 這種情況在 heterozygotes 還沒出生就死亡
  • 所以不容易判斷 (可能被判斷成手術失敗之類)
• 但若 dominant lethal alleles 有辦法存活
  • 那就會是一個可以被看見的 genetic disorder

事實上，當擁有 dominant lethal alleles 的人可以存活至能夠生育的階段

• 那他就有機會把這個症狀也傳給小孩
  • 例如 Huntington's disease (將造成神經系統嚴重缺陷)
  • 他們到 40 歲前都不會發作，所以非常有機會傳給小孩

Polygenic inheritance

一些特徵不只由單個 gene 來影響，這類特徵稱為 polygenic inheritance (poly- = many)，例如人類身高由 400 多個 genes 控制

• 我們可以用 wheat kernels 作為例子
  • 有三個 gene (A, B, C) 會影響 wheat kernel 紅色系的顏色
  • 大寫會影響顏色，而小寫不影響
  • aa = no pigment
  • Aa = some amount of pigment
  • AA = more pigment

現在將三個 gene 都是 heterozygous (AaBbCc) 的兩個 wheat 交配

Polygenic inheritance wheat kernel

• 子代將會產生 7 種顏色的 spectrum
  • 而這還只是 3 種 gene 控制的情況
  • 可以想像 400 個 genes 能出現多少種身高的情況

Environmental effects

一些特徵不只由 gene 影響，也受外部環境影響 (environmental effects)，例如 overall health 或 nutrition

• Phenylketonuria (PKU) 是一種遺傳缺陷
  • PKU 病患的 PKU gene 是有缺陷的 homozygous alleles
  • 會缺乏 enzyme 來幫助分解 phenylalanine (amino acid)
  • 從而快速增加體內的 phenylalanine，升高體內的毒素等級

但 PKU 患者可以透過減少攝取 phenylalanine 來解決，甚至可以沒有任何症狀

Variable expressivity, incomplete penetrance

• Variable expressivity
  • Genotype 所造成的 phenotype 可能有強有弱
    • 例如有的 genotype 造成疾病
    • 有的人可能很嚴重，有的人可能較輕微

Variable expressivity

• Incomplete penetrance
  • 有的 genotype 可能完全沒把 phenotype 顯現出來
    • 例如有的 genotype 造成疾病
    • 有的人可能很嚴重，有的人可能完全沒症狀

Incomplete penetrance

The chromosomal basis of inheritance

Mendel 在研究遺傳時還沒有發現 chromosome，直到半世紀後才有人將兩者結合

• Walter Sutton 和 Theodor Boveri
  • 分別在 1902 和 1903 提出了相關的想法
  • chromosome theory of inheritance
    • Genes 可以在 chromosomes 的特定位置找到
    • Chromosomes 在 meiosis 的行為跟 Mendel's law 非常相似

以下幾點是 chromosome theory of inheritance 的結論

• Chromosomes 和 Mendel 所說的遺傳因子一樣，都是 homologous pairs (分別來自父母)
• Homologous pair 會在 meiosis 時分離成 sperm, egg (對應 law of segregation)
• 不同 pairs 分離出不同的 gametes 彼此之間是獨立的 (對應 law of independent assortment)

但沒有完全證明，直到 Thomas Hunt Morgan 和他的學生對果蠅進行實驗

T. H. Morgan: Fun with fruit flies

Morgan 的重要理論，是從發現果蠅的眼睛顏色開始，到確定控制顏色的 gene 在 X chromosome

• 首先 Morgan 發現了雄性的眼睛有白色突變 (一般是紅色)
  • 他將 white-eyed male 和 red-eyed female (wild type) 交配 (P generation)
    • 結果產出了一堆 red-eyed males and females (F1 generation)
  • 接著將這群 F1 互相交配
    • 結果產出了 red-eyed 跟 white-eyed 為 3:1 的現象
    • 但若將雄性和雌性分別開來，會得到 red(female):red(male):white(male) = 2:1:1

Morgan's fruit flies

在 F2 只有雄性擁有白色眼睛的現象，可以說明為何控制眼睛顏色的 gene 是在 X chromosome 上面

• 果蠅和人類一樣，雄性擁有 XY sex chromosome 而雌性擁有 XX chromosome
  • 將 w 視為 gene 擁有白色 recessive allele
  • 而 w+ 視為 gene 擁有紅色 dominant allele
  • 於是可以將 F1 製成下方的 Punnett square
    • 結果和 Morgan 實驗結果一模一樣，不管雌雄都是紅色眼睛

Morgan's F1

• F1 的雄雌互相交配之後
  • 可以發現真的有 1/4 會出現擁有白色眼睛的雄性果蠅
  • 也就是雄性有一半是紅色，一半是白色的眼睛
  • 準確的和 Morgan 實驗結果對應

Morgan's F2

Morgan 還進行了其他實驗來更加確認這個模型的真實性，也發現了 gene 的突變在 non-sex chromosomes 一樣會出現在特定位置

Genetic linkage & mapping

What is genetic linkage

當 gene 分隔很遠或在不同 chromosome 時 (assort independently)，一個 heterozygous 細胞 meiosis 所得到的 4 種 gametes 會各為 25%

Meiosis in assort independently

• 因為 gene 在不同 chromosome 或在同個 chromosome 但距離很遠時
  • 以下兩種狀況都會讓 gene 在 meiosis 得到不同組合
    • Crossing over (homologous recombination)
    • Random orientation
  • 以下是一個正常的 meiosis 狀況

Gene separation in meiosis

然而當 gene 在相同 chromosome 又非常接近的時候，我們會稱 genes 為 linked 的關係

• 這種 genes 黏在一起的結果
  • 會讓 meiosis 的結果變得非常不均勻
• 因為 crossing over 不會很常出現在緊密的 genes
  • Parental 指的是一般情況，genes 非常靠近
  • Recombinant 則是例外，代表 crossing over 有出現

Meiosis in linked

因為 recombination events 發生機率較低，代表 genes 越接近

• 我們可以利用這個關係，判斷 genes 的遠近
  • 透過計算 recombination frequency
    • RF 越小，代表 genes 越接近
    • RF 越大，代表 genes 離得越遠

Finding recombination frequency

要計算 recombination frequency，首先要先準備兩隻果蠅

• purple gene
  • pr+ 代表正常的紫色
  • pr 代表隱性的紅色
• vestigial gene
  • vg+ 代表正常的長翅膀
  • vg 代表隱性的短翅膀

為了計算，我們要先得到一隻擁有兩個 gene 都是 heterozygous 的果蠅

• 不只兩個 gene 都要 heterozygous
• 也要知道 alleles 在同個 chromosome 上

Preparation for recombination frequency

接著需要一個果蠅作為 tester

• tester 必須要是 double homozygous recessive
  • 意義是能夠完整看到 non-tester 給子代的所有 phenotype

Calculate recombination frequency

上圖可以看到四種子代皆來自"母親"不同的四種 gametes

• 因為非常不平均，可以確認 pr 和 vg 一定是 linked
  • Parental chromosome configuration 會大幅提高
  • Recombinant chromosome configuration 會大幅降低
• 於是我們可以進一步來計算 pr 和 vg 的 recombination frequency (RF)
  • 公式為 $\frac{\text{Recombinants}}{\text{Total offspring}} \times 100\%$

所以可以得到 pr 和 vg 的 RF:

$$\text{RF} = \frac{151+154}{1339+1195+151+154}\times 100\% = 10.7\%$$

Recombination frequency and linkage maps

計算 Recombination frequency 可以用來建立 linkage maps

• Genes 之間有較大的 RF 代表距離較遠
• Genes 之間有較小的 RF 代表距離較近
• 以此可以計算出實際距離的近似值

RF 的比較也可以用來排序在 chromosome 上的 genes 順序

RF gene sorting

• 例如一開始有 A, B, C 三個 genes
  • 再慢慢加進 D, E, F 並比較
  • 就可以達到整個 chromosome 上的 linkage map

在 linkage map 上的距離是 centimorgans (map unit)

• 1% RF 等於 1 centimorgan (map unit)
  • 但因為 double crossover 的關係
    • 有時 RF 不能完全換算成 centimorgan
  • 因為 double crossover 在只看兩個 gene 的情況下
    • 中間被轉換的地方會被無視

Double crossover

下圖就是 crossover 讓 RF 測量不準確的例子

Double crossover effect

X-linked inheritance

人類的 23 對 chromosomes 裡有 1 對可能不是 homologous pair

Human Male Karyotype

• 這會因你的性別而不同，不同發生在最後一對 chromosomes
  • 這對 chromosomes 叫做 sex chromosomes
  • 男生會是一個 X 一個 Y
    • 並非 homologous pair
  • 女生會是兩個 X
    • 是一對 homologous pair

X 和 Y 會有一小部分的地方相似 (為了 meiosis 組合)，但大致上都不同

• X chromosome 有 800-900 個 genes
• Y chromosome 只有 60-70 個 genes
  • 有一半的部分都是用來 code for testes (sperm-producing organs)
  • 最重要的地方稱作 SPY (sex-determining region of Y)
    • 因為 XX 沒有 SRY 所以會變成女生
    • 因為 XY 有 SRY 所有會變成男生

在極少數情況下，含有 SRY 的 X 變成 XX，那還是會變成男生，而不含 SRY 的 XY 會變成女生

X-linked genes

• 只有在 X chromosome 才出現的 gene 稱為 X-linked
  • X-linked 有著獨特的 inheritance patterns
  • 這是因為男女的 X-linked 一定不同

所以女生通常會有 2 個 X-linked

• 例如果蠅有一個 gene 控制眼睛顏色就在 X chromosome 上
  • 其中 $X^W$ 為 dominant (normal red eyes)
  • 而 $X^w$ 為 recessive (white eyes)
    • 雌性的蠅就有 $X^WX^W$ (red), $X^WX^w$ (red), $X^wX^w$ (white)
  • 雄性的蠅則只有 $X^WY$ (red) 和 $X^wY$ (white)
    • 也就是說雄性的 X-linked gene 會直接決定 phenotype
    • 我們不稱 homozygous 或 heterozygous 而是稱 hemizygous

所以當一個擁有 recessive X-linked gene 的雌蠅和 dominant X-linked gene 的雄蠅交配

• 若是 autosome (non-sex) 的 homozygous dominant 和 recessive 交配
  • 那全部都會是 heterozygous 的 dominant phenotype
• 但 X-linked gene 讓所有的後代雄蠅都擁有 hemizygous recessive phenotype !

X-linked trait

X-linked genetic disorders

以上在果蠅的特徵，可以全部套用於人類身上

• 若母親是帶有 heterozygous (disease-causing allele)
  • 那會稱她為 carrier
  • Carrier 不會出現任何症狀，但有 50% 機率將疾病帶給"兒子"
  • 而女兒最多變成 carrier 而已

X-linked disorder

常見 X-linked gene 突變所造成的有 color blindness, hemophilia, muscular dystrophy

X-linked disorder

所以女兒要得到症狀，必須至少要母親為 carrier，而父親是已經帶有疾病的個體

X-inactivation

只要多一個或少一個 chromosome 對人類都是致命的，但為什麼女生可以多男生一個 X chromosome ?

• 這是因為 X chromosome 只要一個就夠了 !
  • 女生的其中一個 X chromosome 會被 shutdown (稱為 X-inactivation)
    • X chromosome 會被壓縮成一個小球 (Barr body)
    • Gene 變成 Barr body 是無用的 (not transcribed)
  • 這個發現是由英國的遺傳學家 Mary F.Lyon 所發現
    • 所以 X-inactivation 有時稱為 lyonization

那女生的兩個 X chromosomes 是哪一個被 shutdown 呢 ? 從父親來的還是從母親來的 ?

• X-inactivation 在每一個細胞都是隨機的
  • 每個細胞可能將 paternal X 壓縮成 Barr body
  • 也可能將 maternal X 壓縮成 Barr body
  • 每個細胞都會自己處理 X-inactivation

值得一提的是，袋鼠永遠都是將父親的 paternal X 給關掉 !

Calico cat

最經典的 X-inactivation 可以在母貓身上看到

• 若母貓擁有 black 和 tan 這兩種決定顏色的 heterozygous alleles 在父母的 X chromosomes
  • 那他就會隨機 inactivate 這兩種 Xs
  • 於是他就會變成 tortoiseshell coat pattern
    • 其中黑色的是 black allele 的 X 被 activated
    • 棕色的部份是 tan allele 的 X 被 activated

X-inactivation in calico cat

備註

Q: 看到這裡，既然女生的一個 X 會被 inactivate，那為何 carriers 不會得到疾病 ?
A: 這是因為有一半的 normal gene 就足以維持正常生活

Sex chromosome aneuploidies

• 若生物擁有多的或少一個 chromosome 稱為 aneuploid
  • 通常生物的 autosomes (non-sex) 特別是較大的，如果有 aneuploid 會無法出生
  • 而 X chromosomes 發生就還好，因為有 X-inactivation 幫助

常見的 X chromosome aneuploidies 有

• Triple X syndrome

  • 女性
  • 1/1000 的機率
  • 出現 XXX genotype
  • 學習障礙、兒時肢體障礙、肌肉問題

• Klinefelter syndrome

  • 男性
  • 1/500 到 1/1000
  • 出現 XXY 甚至是 XXXY 或 XXXXY genotype
  • 無法生育、毛髮較少

• Turner syndrome

  • 女性
  • 1/2500
  • 只剩一個 X 有功用
  • 不孕、學習障礙、矮小
  • 症狀較輕微，因為本來就只會用到一個 X

男生若有 XXY 會和女生一樣將一個 X inactivate，女生若有 XXX 就會將兩個 X inactivate

X-inactivation

Aneuploidy

細胞的 DNA 被改變是一種 mutation，而 chromosome 增加或減少也是一種 mutation

• 當 chromosome number 是正常的 2n 時稱為 euploid
  • eu- = good
• 當 chromosome 缺少或多餘時，稱為 aneuploid
  • an- = not (not good)
  • 例如人類 somatic cells 的 chromosome number 為 (2n-1) = 45 或 (2n+1) = 47 都是 aneuploid
  • 而 sex cells 的 chromosome number 為 (n-1) 或 (n+1) 也都是 aneuploid

其中又有兩種常見的 aneuploidy:

• Monosomy 代表 chromosome 少一 (2n-1)
• Trisomy 代表 chromosome 多一 (2n+1)

Euploid and aneuploid

Aneuploidy 可以持續到 (2n-2), (2n+3), ... 但太超過時 (e.g., 3n) 稱為 polyploid

Nondisjunction of chromosomes

這些 chromosome number 的異常，發生於 miosis I, II 或 mitosis 分裂時

• Meiosis I
  • Homologous chromosomes 沒有很好的分開
  • 所有 gametes 都變成 aneuploid

Aneuploid in meiosis I

• Meiosis II
  • Sister chromatids 沒有很好的分開
  • 只有兩個 gametes 變成 aneuploid

Aneuploid in meiosis II

• Mitosis
  • 分裂時 homologous chromosomes 沒有很好的分開
  • 不會 pass 給小孩
  • 但可能變成癌症

Genetic disorders caused by aneuploidy

• Autosomal Monosomy 對人類來說就是死刑
  • 少掉的 chromosomes 指令產生過少的 proteins 和其他的 gene products
• Autosomal trisomy 一樣無法讓 embryo 發展到出生
  • 少數幾個 chromosomes (13, 15, 18, 21, 22) 發生 trisomy 可能能多活一些時間
  • Trisomy 21 (Down syndrome) 發生在第 21 對 chromosome 多 1 個時
    • 短小身高跟指頭、骨骼過寬、舌頭過大、發展遲緩

Down syndrome

• Down syndrome 發生機率為 1/800
  • 母親通常大於 40 歲
  • 可能原因是年紀較大的女性，較常在 meiosis 發生 nondisjunction

Aneuploidies 發生在 sex chromosomes 上病狀會來得較輕微，因為 X-inactivation

Chromosomal rearrangements

另外一種 mutation 為 chromosomal rearrangement，發生在 chromosome 的一大塊出現以下問題

• Deletion
  • Chromosome 的一部分被刪除
• Duplication
  • Chromosome 的一部分被多複製
• Inversion
  • Chromosome 的一部分被顛倒過來

Chromosomal rearrangement

• translocation
  • Chromosome 一部分和另一個 chromosome 互相影響到
  • Reciprocal translocation
    • 兩個 chromosomes 互相交換了一部分
  • Non-reciprocal translocation
    • 一個 chromosome 把一部分都丟到另個 chromosome

Chromosomal rearrangements 一樣會產生疾病， 例如 down syndrome 一樣發生於某對 chromosome 21 的其中一個 chromosome 將大部分 translocation 到另一個身上